阻斷LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程簡述

有關(guān)LPS作用的具體細(xì)節(jié)雖不完-全了解，但此環(huán)節(jié)已經(jīng)清楚，內(nèi)毒素進(jìn)入體內(nèi)后可激活體液及細(xì)胞反應(yīng)，產(chǎn)生一系列嚴(yán)重后果。在體液方面，LPS可激活補(bǔ)體途徑，影響凝血系統(tǒng)、增加纖維蛋白形成，減少纖維蛋白清除，最后導(dǎo)致凝血功能的紊亂，發(fā)展為DIC。除體液作用外，LPS還可刺激數(shù)種細(xì)胞分泌許多活性分子。經(jīng)LPS刺激后，B細(xì)胞多克隆激活，分泌免疫球蛋白；漿細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)趨化因子、組胺和5-羥色胺；血小板分泌生長因子及凝-血-因-子；中性粒細(xì)胞釋放活性氧；巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）。

單核-巨噬細(xì)胞如何識別LPS，LPS的信號在細(xì)胞內(nèi)如何轉(zhuǎn)導(dǎo)？目前已清楚，單核-巨噬細(xì)胞與LPS反應(yīng)至少需要兩種成分參與，一種成分為LPS結(jié)合蛋白（LBP），另一成分即為細(xì)胞受體CD14。由于LPS具有雙向性，在體液中常有乳化傾向，使許多LPS單體乳化成LPS聚集體。LBP對LPS具有高度的親和性，并能解離聚集的LPS，組成LPS-LBP復(fù)合物，并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上的CD14分子。CD14是一種糖蛋白，經(jīng)由GPI錨定在髓樣細(xì)胞膜上。由于GPI尾部不跨越整個細(xì)胞膜上與信號傳導(dǎo)器相連，因此肯定有其他受體參與信號的傳導(dǎo)。

最近Janeway等發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體家族至少由10個Toll樣受體組成，其中Toll樣受體4（TLR4）可激活NF-iB和誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的表達(dá)。而后，Yang等發(fā)現(xiàn)了該家族的另一種蛋白，它在所有淋巴樣細(xì)胞中表達(dá)，并能在膜外與LPS結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)區(qū)域傳導(dǎo)LPS反應(yīng)，可能為另一個Toll樣受體。但TLR4似乎是CD14的共同受體，它直接受LPS介導(dǎo)，使細(xì)胞因子釋放。

盡管LPS受體拮抗劑對內(nèi)毒素的治療有一定療效，但問題是其必須在內(nèi)毒素與受體結(jié)合前應(yīng)用，否則療效將會受到影響。另一措施是阻斷LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，數(shù)條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑涉及多種蛋白激酶，如PKC、PTK、MAP激酶及脯-氨-酸介導(dǎo)蛋白激酶等，這些轉(zhuǎn)導(dǎo)信號呈瀑布樣過程促使大量的促炎細(xì)胞因子（IL-13、IL-6、TNF-α）和其他介質(zhì)（NO）釋放，這些細(xì)胞因子及介質(zhì)又可進(jìn)一步作用于靶細(xì)胞，激活靶細(xì)胞內(nèi)的許多酶并造成繼發(fā)性的瀑布過程，如激活磷脂酶（PLA2）、磷脂酰膽-堿、CPC、PLC、PLD、磷脂水解酶，促進(jìn)脂質(zhì)介質(zhì)的釋放。后者進(jìn)一步激活許多蛋白酶并經(jīng)二己酰甘油鞘磷脂酶﹑?；拾贝技?/span>NF-κB等途徑產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。抑制這些轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，可能對治療內(nèi)毒素的細(xì)胞毒性作用有效。