抗內(nèi)毒素抗體之血清或白細胞抗內(nèi)毒素分子

人體內(nèi)許多血清蛋白分子具有抗內(nèi)毒素的功能。這些成分包括脂蛋白（LDL，HDL）、血清淀粉樣Р物質(zhì)（ASP）、急性時相蛋白如LPS結(jié)合蛋白（LBP）及粒細胞蛋白如倔強素（indolicidins）、防御素、相對分子質(zhì)量為18000的陰離子抗菌蛋白（CAP18）、嗜天青藍素（azurocidin，CAP37>及殺菌滲透性增強蛋白（BPI，CAP57）。

各種脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL、LDL及HDL，可結(jié)合及滅活LPS。對健康志愿者給予HDL可有效地阻止LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這可能是由于HDL-LPS復(fù)合物形成后可被肝臟清除所致，可溶性CD14可將LPS運送至HDL，也可促使LPS的清除，但也可促進內(nèi)皮細胞細胞因子的產(chǎn)生。SAP及其13個氨基酸多肽（SA27~39）可以中和LPS；粒細胞蛋白（CAP18）可與LPS結(jié)合，并抑制LPS的活性。近來有研究者報道﹐由CAP18的C端LPS結(jié)合區(qū)域合成的27個氨基酸多肽（CAP18109~135）能保護小鼠免受內(nèi)毒素的致死作用。但最有希望的血清因子是BPI，因為最近的臨床試驗結(jié)果表明它對內(nèi)毒素休克的治療具有良好的效果。

BPI是人體蛋白的一種，主要存在于中性粒細胞的顆粒內(nèi)，由450個氨基酸組成，具有較強的殺菌能力，也能與內(nèi)毒素脂質(zhì)A成分相結(jié)合。在結(jié)構(gòu)上，BPI類似于LPS結(jié)合蛋白，它們約有45%的序列相同。這兩種蛋白質(zhì)對LPS均有較高的親和力，但在功能上有所不同；BPI抑制效應(yīng)細胞上的CD14被激活（單核細胞、巨噬細胞及中性粒細胞），從而阻止LPS的作用；而LBP則促進這些效應(yīng)細胞的活性，增加LPS的生物效應(yīng)。BPI和LBP在體液中是一對分子拮抗劑，相互競爭與LPS的結(jié)合。內(nèi)毒素的生物作用依賴于這兩個內(nèi)毒素結(jié)合蛋白的組織相對濃度。血循環(huán)中以LBP占優(yōu)勢，因為這是一個肝細胞合成的急性時相蛋白；在溶液中以BPI占優(yōu)勢，因為中性粒細胞脫顆粒并釋出BPI進入炎癥部位。

近來已明確，BPI是一個三面體結(jié)構(gòu)，形成“V"字形分子，氨基末端與羧基末端平面對稱，多個氨基酸形成一個親水口袋，且能與內(nèi)毒素的脂質(zhì)A相結(jié)合。BPI對內(nèi)毒素具有高度的親和性，能有效地清除循環(huán)中的內(nèi)毒素。

重組全蛋白（holoprotein）及相對分子質(zhì)量為23000的BPI氨基末端部分在治療內(nèi)毒素血癥及G桿菌敗血癥中已被證明有效。這種蛋白也具有殺菌特性，能增加各種G-桿.菌外膜的通透性，使許多腸道細菌死亡，因此這些蛋白有殺菌及抗內(nèi)毒素作用。

人類重組BPI的N-末端區(qū)域多肽作為一種抗內(nèi)毒素制劑已在腦膜炎球菌敗血癥、失血性休克及部分肝切除術(shù)患者中進行了廣泛的臨床試驗。結(jié)果顯示，該制劑能明顯減少腦膜炎球菌敗血癥兒童的病死率。但關(guān)鍵問題是，這種多肽的半衰期短（2～4min），臨床應(yīng)用時需大劑量持續(xù)輸注才能維持一定的血濃度，起到抗內(nèi)毒素作用.如果BPI在今后的臨床研究中被證實有效，則更多更符合藥動學(xué)的BPI衍生物將會產(chǎn)生。

許多脂蛋白對內(nèi)毒素有清除作用，但其中HDL對內(nèi)毒素作用最大。HDL對細菌內(nèi)毒素具有較高的親和性，一旦LPS進入HDI顆粒就形成非常穩(wěn)定的HDL-LPS復(fù)合物，后者可被肝清除機制有效地清除。事實上，HDL的功能類似于內(nèi)源性LPS清除系統(tǒng)，可阻止內(nèi)毒素血癥對人體的有害作用。LPS與HDL之間的結(jié)合主要是靠LPS結(jié)合蛋白或可溶性CD14的轉(zhuǎn)運作用而實現(xiàn)的。

如果HDL的量不足，血中LPS的作用可因HDL的結(jié)合作用而減弱。能表達大量人體脂蛋白A（HDL主要蛋白成分）的轉(zhuǎn)基因小鼠能免受內(nèi)毒素的致死作用。相反﹐脂蛋白A基因敲除小鼠對內(nèi)毒素高度敏感。臨床上，危重患者的HDL濃度往往降低，抗內(nèi)毒素能力下降，這可能也是造成危重患者易致內(nèi)毒素血癥或敗血癥的原因之一。如果此時輸入外源性HDL則可提供LPS清除物質(zhì)，對GT桿菌感染者有益。在Ⅰ期臨床試驗中，在受試者接受內(nèi)毒素刺激后給予重組HDL，結(jié)果顯示重組HDL能有效地阻止促炎細胞因子的合成，限制內(nèi)毒素對血細胞的毒性作用。目前正在設(shè)計HDL對腹膜炎患者的Ⅱ期臨床試驗計劃。