內(nèi)毒素介導(dǎo)因子之白細(xì)胞介素-6的結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)

在內(nèi)毒素介導(dǎo)產(chǎn)生的諸多激素和介質(zhì)中，最重要的是來自免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等。這篇文章介紹白細(xì)胞介素-6（interlenkin 6，1L-6）的結(jié)構(gòu)。

在不同條件刺激下許多細(xì)胞可產(chǎn)生IL-6，IL-6對免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)，肝細(xì)胞再生、造血和神經(jīng)系統(tǒng)有多方面的作用。IL-6曾稱為肝細(xì)胞刺激因子，B細(xì)胞刺激因子-2、β2干擾素，B細(xì)胞分化因子、雜交瘤/漿細(xì)胞瘤生長因子、細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化因子、巨噬細(xì)胞-粒細(xì)胞誘導(dǎo)蛋白-2和相對分子質(zhì)量為26000的蛋白等，從這些不同的命名中可以看出IL-6的生物學(xué)功能的多樣性。

一、IL-6基因

人IL-6基因位于7p15~21，小鼠位于5號染色體上，長度分別為約5kb和7kb，有5個外顯子和4個內(nèi)含子，兩者編碼區(qū)的 DNA同源性為60%。人和小鼠基因的外顯子1編碼5'非翻譯區(qū)和N端前7個氨基酸殘基（其中后一個氨基酸殘基由外顯子1和外顯子2共同編碼），外顯子2、3和4分別編碼63、38和49個氨基酸，在小鼠則編碼61、38和50個氨基酸殘基，外顯子5編碼最后55個氨基酸殘基和3'非翻譯區(qū)。人IL-6 mRNA的長度為1.2～1.3kb。

二、IL-6基因表達(dá)的調(diào)控

在人IL-6基因的5'啟動子區(qū)上游（--300bp內(nèi)）有多個調(diào)控轉(zhuǎn)錄的元件：TATA盒；特異性的NF-IL-6（nuclear factor for IL-6a、β），也稱為CCAAT元件結(jié)合蛋白（CCAAT element binding protein，C/EBPβ和γ）；活化蛋白-1（activating-protein-1，AP-1）；cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）；糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）；c-fos血清反應(yīng)元件同源區(qū)（c-fos serum responsive element homology，c-fos SRE-H）；NF-κB（nuclear factor κB）；c-fos視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤控制元件同源區(qū)（c-fos retinoblastoma control element homology，c-fos RCE-H）等。

當(dāng)細(xì)胞用IL-1刺激后，NF-IL-6α、β以及NF-κB結(jié)合到IL-6的調(diào)控區(qū)的位點(diǎn)上，促進(jìn)IL-6轉(zhuǎn)錄，NF-IL-6α和 NF-IL-6β形成異源性二聚體可更有效地促進(jìn)表達(dá)，NF-IL-6和 NF-κB可以形成異源性二聚體，說明IL-6的啟動子可以相互作用進(jìn)行控制。這兩個位點(diǎn)在IL-6的表達(dá)中起關(guān)鍵性作用。

cAMP生成誘導(dǎo)劑包括PGE2，它能增強(qiáng)IL-6的轉(zhuǎn)錄。cAMP升高能增強(qiáng)多個調(diào)控位點(diǎn)的效率，如NF-IL-6和 NF-κB等。糖皮質(zhì)激素在轉(zhuǎn)錄水平上能抑制IL-6的轉(zhuǎn)錄，并通過結(jié)合AP-1或NF-κB的p65亞單位，抑制這些轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。在NF-B和NF-IL-6元件之間，存在G/C富集序列為CCACC的3個重復(fù)體，為刺激蛋白1（stimulatingprotein 1，Sp1）結(jié)合區(qū)，為NF-B和NF-IL-6提供橋接作用，并調(diào)節(jié)IL-6的轉(zhuǎn)錄。

其他轉(zhuǎn)錄因子也參與IL-6的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，如腫瘤抑制基因p53能抑制IL-6的轉(zhuǎn)錄；而突變型p53無抑制效應(yīng)。野生型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因Rb能夠抑制HeLa細(xì)胞中IL-6啟動子驅(qū)動的指示劑的表達(dá)。而且編碼腺病毒E1A蛋白E1A289R和E1A243R的表達(dá)載體能夠造成IL-6啟動子驅(qū)動活性的抑制。用IL-1或TNF對轉(zhuǎn)染有E1A的細(xì)胞株進(jìn)行刺激不能發(fā)生IL-6的表達(dá)，其機(jī)制可能是干擾核因子結(jié)合到調(diào)控區(qū)上所致。

LL-6也能夠抑制髓性白血病細(xì)胞株的p53誘導(dǎo)的凋亡，以及抑制造血細(xì)胞Rb的磷酸化。另外，在IL-6刺激的HepG2細(xì)胞中，NF-IL-6能夠取代腺病毒E1A的功能，并可以結(jié)合和刺激轉(zhuǎn)染有E1A的啟動子。因此，IL-6以及其作用機(jī)制是﹐IL-6能夠同腺病毒表達(dá)蛋白質(zhì)相互作用。

IL-1可誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)，并使IL-6的mRNA更為穩(wěn)定。TNF刺激的細(xì)胞IL-6的mRNA的半衰期小于1h，而IL-1刺激的細(xì)胞IL-6的半衰期大于6h，其機(jī)制還不清楚。IL-6的3'非編碼區(qū)AUUUA序列起到一定的作用，可能該序列能夠結(jié)合特定的蛋白質(zhì)，而后者能夠作為mRNA降解的調(diào)節(jié)物﹐或存在其他機(jī)制。總之，許多刺激可以促使IL-6表達(dá)，可在轉(zhuǎn)錄水平或促使mRNA穩(wěn)定水平上發(fā)生效應(yīng)。不同的轉(zhuǎn)錄因子可以協(xié)調(diào)進(jìn)行調(diào)控IL-6基因的表達(dá)。