內(nèi)毒素引起腎功能損害的原因

腎小球腎炎多見于鏈球菌感染后，其他細(xì)菌、病毒及寄生蟲感染也可能引起，感染導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)引起腎炎，臨床上分急性腎小球腎炎，急進(jìn)型腎炎慢性腎小球腎炎三型。

單核巨噬細(xì)胞（MΦ）在腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。多種腎小球疾病都具有明顯的球內(nèi)單核巨噬細(xì)胞的浸潤，浸潤的單核巨噬細(xì)胞參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖﹑系膜細(xì)胞的增生以及新月體的形成。單核巨噬細(xì)胞浸潤的多寡還與蛋白尿嚴(yán)重程度密切相關(guān)。去除體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞能明顯減輕腎小球的病理改變。

姚建等人建立了體外研究單核巨噬細(xì)胞向腎小球粘附的模型，這一作用具有濃度依賴性，并且不是通過腎小球而造成。經(jīng)內(nèi)毒素預(yù)處理的腎小球粘附的單核巨噬細(xì)胞未見增加。內(nèi)毒素導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞粘附增加的機(jī)理尚有待探討。

傳統(tǒng)概念認(rèn)為內(nèi)毒素激活補(bǔ)體，產(chǎn)生趨化因子是導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞粘附和浸潤的原因。但在姚建等人的研究體系中不含有補(bǔ)體成分，說明存在著非補(bǔ)體作用途徑。近年來的研究已經(jīng)表明，內(nèi)毒素可以直接或間接通過靶細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-1，腫瘤壞死因子等）誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞粘附。腎小球能夠產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，但內(nèi)毒素誘導(dǎo)這些因子釋放需要比姚建等人的實(shí)驗(yàn)研究更長的時(shí)間，況且經(jīng)內(nèi)毒素處理的腎小球亦不增加單核巨噬細(xì)胞的粘附，因此姚建等人認(rèn)為內(nèi)毒素的短時(shí)效應(yīng)可能是通過激活單核巨噬細(xì)胞，從而使細(xì)胞表面正常持續(xù)表達(dá)的粘附分子（如CD11/CD18整合素、L-選擇素等）的粘附力增強(qiáng)的結(jié)果。

革蘭氏陰性菌感染在臨床上極為常見。內(nèi)毒素血癥通常伴有組織器官—過性的單核巨噬細(xì)胞浸潤；反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重感染是導(dǎo)致腎小球腎炎發(fā)生發(fā)展和病情惡化的誘因之一；在抗—GBM抗體介導(dǎo)的腎炎動(dòng)物模型中，經(jīng)內(nèi)毒素預(yù)處理過的動(dòng)物，病情明顯較對(duì)照組重。由此看出內(nèi)毒素促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞向組織器官的粘附和浸潤可能是在某些疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

郭德玉等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，一次性大鼠尾靜脈注射脂多糖250mg·kg-1后，可迅速出現(xiàn)短暫的腎功能損害，并可見一系列形態(tài)學(xué)改變，從形態(tài)學(xué)上來看，腎小球病變是脂多糖介導(dǎo)的腎功能損害發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

在腎小球的病變中，有兩點(diǎn)比較引人注意，一是注射脂多糖腎小球內(nèi)有較多的中性粒細(xì)胞滯留或浸潤，且腎小球中性粒細(xì)胞數(shù)量的變化與腎臟損害表現(xiàn)趨勢(shì)基本一致。脂多糖血癥時(shí)中性粒細(xì)胞在腎小球內(nèi)滯留或浸潤，可能與中性粒細(xì)胞表面粘附分子的改變及細(xì)胞本身機(jī)械性質(zhì)的變化有關(guān)。滯留的中性細(xì)胞被激活后，通過釋放溶酶體內(nèi)蛋白水解酶和產(chǎn)生超氧化離子引起局部組織細(xì)胞的損傷，也可以通過激活磷脂酶A2，引起花生四烯酸代謝產(chǎn)物的合成和釋放，參與局部血管阻力與血流量的調(diào)節(jié)；二是腎小球系膜細(xì)胞在注射脂多糖后腎小球其他固有成分出現(xiàn)腫脹、退變時(shí)呈現(xiàn)明顯的功能活躍的形態(tài)學(xué)改變，包括核增大，不規(guī)則，核內(nèi)常染色體增多，細(xì)胞器特別豐富，胞增大，胞體突增多及系膜區(qū)擴(kuò)大等。脂多糖可激活系膜細(xì)胞，誘導(dǎo)其產(chǎn)生腫瘤壞死因子，后者一方面激活中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)其表達(dá)表面粘附分子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的粘附和滯留；另一方面又可與受體結(jié)合，促進(jìn)系膜細(xì)胞合成并釋放前列腺素、血小板活化因子、白細(xì)胞介素以及活性氧代謝產(chǎn)物等物質(zhì)，參與局部腎組織損傷。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，郭德玉等人推測，腎小球內(nèi)中性粒細(xì)胞及系膜細(xì)胞在脂多糖介導(dǎo)的腎小球病變以及腎功能損害的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，但其確切機(jī)制，尚有待于進(jìn)一步研究。