內(nèi)毒素造成的肝損害有哪些？

肝臟是體內(nèi)最大的代謝器官，是清除內(nèi)毒素和解毒的主要臟器，也是體內(nèi)遭受內(nèi)毒素攻擊的首要器官。在正常情況下，腸道內(nèi)有少量內(nèi)毒素存在，門靜脈內(nèi)也存在內(nèi)毒素，外周血也存在少量內(nèi)毒素。一旦肝功能受損，肝臟單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能減弱，內(nèi)毒素滅活功能降低，造成內(nèi)毒素血癥，而內(nèi)毒素加重肝損害。Vtili等用內(nèi)毒素灌流離體鼠肝臟，證實可致肝功能障礙，其病變程度與內(nèi)毒素劑量呈正相關(guān)。
 
腫瘤壞死因子是內(nèi)毒素致?lián)p害的關(guān)鍵性促炎介質(zhì)。腫瘤壞死因子不僅能介導(dǎo)內(nèi)毒素的多種生物學(xué)作用，而且可通過其他細(xì)胞因子，擴(kuò)大其生物學(xué)效應(yīng)，在肝衰竭的致病機(jī)理中具有重要意義。腫瘤壞死因子與內(nèi)毒素作為激活劑可誘導(dǎo)肝臟發(fā)生非特異性超敏反應(yīng)。內(nèi)毒素直接造成的肝臟損害主要有:
 
一、影響排泌功能
內(nèi)毒素能引起大鼠、狒狒及人類“志愿者"的酚四溴酞酸鈉（BSP）滯留率。其作用途徑主要通過對肝細(xì)胞排泌功能的影響。而與結(jié)合能力的受損無關(guān)。內(nèi)毒素引起的膽汁分泌障礙選擇地表現(xiàn)在非膽鹽依賴性膽液（BSIF）的減少。這是因為內(nèi)毒素影響了毛細(xì)膽管膽汁排泌的緣故。另有報道，通過能影響非膽鹽依賴性膽液的理化處理，也能使毛細(xì)膽管膜上的Na+、K+--ATP酶發(fā)生相應(yīng)的改變。這進(jìn)一步證明了毛細(xì)膽管膜上ATP酶調(diào)節(jié)的鈉鹽傳遞是非膽鹽依賴性膽液的決定因素。內(nèi)毒素能影響ATP酶活性及線粒體能量合成。因而可影響膽汁排泌，由此推論，它也能引起膽汁淤積。成人的膽汁分泌中，非膽鹽依賴性膽液占35%左右，新生兒中比例則更高。因此革蘭氏陰性菌感染的新生兒，有時出現(xiàn)膽汁淤積，可解釋為內(nèi)毒素對膽汁分泌的影響。
 
二、損害肝細(xì)胞
通過光學(xué)顯微鏡檢查，可能發(fā)現(xiàn)在受到致死量內(nèi)毒素攻擊的實驗動物中，有不同程度的肝細(xì)胞損害。如肝竇充血，狄樂（Diss）腔擴(kuò)張，枯否氏細(xì)胞腫脹，內(nèi)部結(jié)構(gòu)松解，線粒體嵴消失。對線粒體的功能研究還表明，內(nèi)毒素可引起呼吸率降低。琥珀酸氧化減少，ATP酶活力受抑制以及ADP的利用發(fā)生障礙。內(nèi)毒素還使Ca2+轉(zhuǎn)位和K+轉(zhuǎn)位發(fā)生改變。產(chǎn)生上述變化的機(jī)制未明，可能是內(nèi)毒素引起pH和陽離子濃度方面的變化激活了溶酶體酶，造成細(xì)胞損害。
  

三、血管作用
用完整的狗或離體灌注的狗肝進(jìn)行試驗研究表明，對內(nèi)毒素最初的血管反應(yīng)是肝臟靜脈流出道的迅速阻塞，門靜脈壓和肝動脈壓升高，肝臟血流淤滯﹐靜脈血流不足，心輸出量減少，動脈壓下降。這種血管作用的本質(zhì)還不清楚，枯否氏細(xì)胞腫脹，肝細(xì)胞微絨毛的腫脹及血小板凝聚，纖維蛋白沉積等都被認(rèn)為是可能的因素。而有人也認(rèn)為是內(nèi)毒素本身對肝臟血管的直接作用，但在人類或其他靈長類并不發(fā)生肝淤血，而有周圍血管阻力降低，其原因或許是由于內(nèi)毒素促使組織胺、緩激肽類血管活性物質(zhì)釋放及激活補(bǔ)體系統(tǒng)的結(jié)果。這種周圍阻力的降低則可致周圍血流淤滯，低血壓和組織灌注不足。
 
四、對代謝的影響
內(nèi)毒素雖可以抑制糖原異生作用，引起實驗動物的低血糖，糖原貯存減少，據(jù)認(rèn)為，這種糖原消耗可能與腎上-腺素的釋放有關(guān)。內(nèi)毒素除上述直接毒性作用，還可以通過單核巨噬細(xì)胞使之表達(dá)、分泌各種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1α和白細(xì)胞介素-1β和血小板激活因子（PAF）及氧自由基，后者作用于肝臟和其他組織器官的生物膜，導(dǎo)致肝損傷和多器官功能衰竭局部微循環(huán)障礙。腫瘤壞死因子可激活磷脂酶A，誘導(dǎo)血小板活化因子，白三烯（LTS）、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等多種細(xì)胞因子，參與肝臟的炎性反應(yīng)和組織損傷。腫瘤壞死因子可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和殺菌細(xì)胞效應(yīng)，可直接活化中性粒細(xì)胞和枯否氏細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬活性。腫瘤壞死因子還可引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)肝損害發(fā)生和發(fā)展。