內(nèi)毒素引起敗血癥休克的原因

目前，敗血癥休克病人的死亡率非常高，如在血液或腫瘤病房死亡率特別高，據(jù)某些報(bào)道難治性白血病病人可達(dá)90%，而在插導(dǎo)管相關(guān)的菌血癥導(dǎo)致的敗血癥休克病人中，由于感染因素的去除及抗生素的應(yīng)用，死亡率僅15%。

美國(guó)每年有10~15萬(wàn)患者死于敗血性休克，在過(guò)去50年中，敗血癥的死亡率沒(méi)有變化，但事實(shí)上敗血性休克的發(fā)病率在過(guò)去50年中不斷增長(zhǎng)。其主要原因可能是內(nèi)毒素引起的毒性問(wèn)題。敗血癥患者內(nèi)毒素的來(lái)源有二，一是抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放，二是源于腸源性?xún)?nèi)毒素血癥。如果內(nèi)毒素一旦起到了“扳機(jī)"作用，炎癥的瀑布效應(yīng)將使病情急劇變化，造成這種臨床效應(yīng)的原因可能為抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放問(wèn)題，沒(méi)有引起臨床醫(yī)師的足夠注意，臨床上沒(méi)有切實(shí)有效抗內(nèi)毒素的藥物，也是不可忽視的原因。

內(nèi)毒素的扳機(jī)作用在于內(nèi)毒素可刺激人體單核巨噬細(xì)胞和中性多形核白細(xì)胞，使其大量釋放細(xì)胞因子并出現(xiàn)鏈級(jí)反應(yīng)，發(fā)揮其各種生物學(xué)效應(yīng)引起一系列毒性反應(yīng)，其中最主要的是腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6。同時(shí)巨噬細(xì)胞抗原功能受損，機(jī)體不能有效地發(fā)生免疫反應(yīng)，巨噬細(xì)胞功能紊亂，全身免疫功能屏障功能下降等，如此惡性循環(huán)，使炎性反應(yīng)不斷加劇，組織臟器損害不斷發(fā)展，而引起多器官功能衰竭，最終死亡。

目前認(rèn)為，腫瘤壞死因子-α是內(nèi)毒素引起敗血癥休克病理生理反應(yīng)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。宿主在受到革蘭氏陰性菌或內(nèi)毒素攻擊后，體內(nèi)的腫瘤壞死因子-α水平的升高和死亡數(shù)的增加相一致，并且發(fā)現(xiàn)給人和動(dòng)物注射內(nèi)毒素或腫瘤壞死因子-α均可引起幾乎相似的病理生理反應(yīng)，如發(fā)熱、低血壓、肺水腫，乳酸中毒及敗血癥休克等；而且腫瘤壞死因子-α單抗能降低由革蘭氏陰性菌或內(nèi)毒素攻擊動(dòng)物所致的死亡率。另外，臨床上也發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陰性菌引起的敗血癥休克病人中腫瘤壞死因子-α水平明顯升高。關(guān)于腫瘤壞死因子-α在革蘭氏陰性菌感染中的作用，一般認(rèn)為，腫瘤壞死因子-α產(chǎn)量及其所在部位對(duì)病人的病情發(fā)展有較大的影響。如果在血循環(huán)中形成大量的腫瘤壞死因子-α并隨血流布散至全身其他臟器，則會(huì)加重病情。

白細(xì)胞介素-1與腫瘤壞死因子一樣也是重要的內(nèi)毒素刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)物，兩種細(xì)胞因子有幾乎相似的生物學(xué)活性，但單獨(dú)白細(xì)胞介素-1的毒性作用較腫瘤壞死因子-α弱，它們均可以通過(guò)促進(jìn)與機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程相關(guān)物質(zhì)（如環(huán)氧化酶、一氧化氮和內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子等）基因的表達(dá)，以及影響某些酶（如乳酸脫氫酶和脂蛋白脂酶等）的活性，達(dá)到對(duì)幾乎各種類(lèi)型細(xì)胞的影響。白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子協(xié)同作用可引起血管擴(kuò)張和白細(xì)胞介導(dǎo)的組織壞死，從而導(dǎo)致器官衰竭，而且，這兩種細(xì)胞因子還具有刺激其他炎性因子（如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8，血小板激活因子和前列腺素等）產(chǎn)生以及激活補(bǔ)體的作用。用抗腫瘤壞死因子單抗或白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑有助于提高感染病人的存活率。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，敗血癥休克病人病死率的上升與血中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6水平的上升相關(guān)，其中白細(xì)胞介素-6在三種因子中上升最為緩慢，且與病人的預(yù)后關(guān)系最為密切。由于白細(xì)胞介素-6并不引起人敗血癥休克綜合征，故認(rèn)為白細(xì)胞介素-6是作為一種炎癥狀態(tài)的標(biāo)志。由于內(nèi)毒素的致病過(guò)程是多途徑，多介質(zhì)共同參與，并引起機(jī)體多器官系統(tǒng)反應(yīng)及損傷的復(fù)雜過(guò)程。因此，臨床上針對(duì)由內(nèi)毒素引起的連鎖毒性反應(yīng)的防治也應(yīng)采取多種方式和途徑的綜合協(xié)同療法，才能達(dá)到有效控制革蘭氏陰性菌敗血癥休克的病死率。

雖然多種抗生素能有效地殺死人侵的病原菌，但是尚未制成能降解內(nèi)毒素并適用于人使用的安全，有效的抗生素，抗內(nèi)毒素的研究集中在發(fā)展內(nèi)毒素抗體的免疫療法上。